Lucretia Coffin Nantucketben született, kvéker családba. A Society of Friends kvéker intézetben tanult, végzés után tanítóként alkalmazták. Amikor rájött, hogy a férfi tanítók kétszer annyit keresnek, mint a nők, szóvá tette, egyenlő elbírálást követelt – és ettől kezdve megtalálta életcélját.

A nőjogok kivívása mellett komoly munkát folytatott a rabszolgák felszabadításának érdekében is. 1833-ban a férje, a szintén tanár James Mott segítségével megalapított American Anti-Slavery Association gyűlésén ő volt az egyetlen felszólaló nő. Mivel remek szónok volt, sokan tisztelettel fogadták, azonban akadtak olyanok is, akik ellenezték a nők közéleti részvételét. Emiatt, fehér és afro-amerikai nők összefogása révén, megalakult a Philadelphia Female Anti-Slavery Society. 1837-ben, '38-ban és '39-ben is megtartották az Amerikai Nők Rabszolgaságellenes Kongresszusát - a második alkalommal a rabszolgaság intézményéhez ragaszkodók felgyújtották az épületet. A saját otthonában is megpróbálták megtámadni Mott-ot, akit mindez nem tántorított el, és a Philadelphia Female Anti-Slavery Society elnökének választották. 

Meghatározó volt 1840-es tapasztalata, amikor is Londonban a Rabszolgaságellenes Világkongresszuson nemére hivatkozva megtagadták tőle és öt másik női küldöttől a belépés és a felszólalás lehetőségét. Ekkor ismerkedett meg a nászútját Londonban töltő Elizabeth Cady Stantonnal, akivel megvitatták a nők problémáit (pl. a magántulajdon, a munkavállalás, az oktatás és a válás terén való jogfosztottságot, az érdekképviselet hiányát) és barátok, munkatársak lettek. 1848-ban ők ketten szervezték meg Seneca Falls-ban a történelmi jelentőségű nőjogi konferenciát. A munkába Lucretia testvére, Martha Coffin Wright is bekapcsolódott. Lucretia a szavazati jogi követelést a politika romlottsága miatt először ellenezte, de végül Stanton és az abolicionista afro-amerikai férfi, Frederick Douglass meggyőző érvei nyomán ő is aláírta a konferencia záródokumentumát, a Declaration of Sentiments-t. A későbbiekben a vezető aktivitákhoz csatlakozott Susan B. Anthony és Lucy Stone is. Több hasonló nőjogi kongresszusra került sor, melyeken Mott számos előadást tartott, továbbá cikkeket írt, és 1850-ben publikálta Discourse on Woman című nagyhatású munkáját. A harmadik kongresszuson Syracuse-ban ő elnökölt, és mintegy 20 ezer ember előtt beszélt. Miután 1865-ben eltörölték a rabszolgaságot, a volt rabszolgák (férfiak, nők egyaránt) szavazati jogáért is kampányolt.

1866-ban az  általános választójogért küzdő American Equal Rights Association egyik alapító tagja volt, az egyesület elnökévé is megválasztották. 1868-ban azonban a felforgató személyiség, Victoria Woodhull körül kialakult vita miatt lemondott a tisztségről. Woodhull ugyanis megjelentetett az újságjában egy obszcén cikket két ismert (és másokkal házas) személy állítólagos viszonyáról. A botrányhős üzletember, az Anthony és Stanton által szerkesztett Revolution c. lap fő szponzora, George Francis Train kiállt mellette, és így tett a két feminista is, Mott viszont úgy vélte, hogy ez árt az ügyüknek. Az AWSA azonban végül nem emiatt, hanem a fekete férfiaknak szavazati jogot biztosító Tizennegyedik Alkotmánykiegészítés miatt szakadt ketté 1869-ben: Anthony és Stanton a nők szavazati jogának akartak elsőséget, Stone támogatta a Tizennegyedik Kiegészítést, Mott pedig hiába próbálta csitítani a kedélyeket. 1869 és 1890 között két párhuzamos szervezet működött: Stantonék National Women's Suffrage Association (NWSA), Stone-ék American Women's Suffrage Association (AWSA) néven. Mott 1880-ban meghalt, így az újraegyesülést (1890) már nem érte meg. 

Aktivista tevékenységét 87 éves korában bekövetkezett haláláig folytatta. Mellette hat gyermeket nevelt. Egyik dédunokája, May Hallowell Loud művész és szintén feminista lett, másik dédunokája pedig rövid ideig Betty Friedannek tolmácsolt.  

Stanton, Anthony és Mott szobra, Adelaide Johnson munkája, Washingtonban, a Capitoliumban áll.